2008年9月7 日至11日,第44届欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会在意大利罗马召开。在卫星会上,多国专家就马来酸罗格列酮在糖尿病联合治疗中的作用发表了精彩的演讲,分别对罗格列酮的作用机制、获益与风险的临床证据以及合适患者的选择等问题进行了全景式探讨。
重温罗格列酮的作用机制
罗格列酮作为新一代噻唑烷二酮类药物(TZD),通过增强胰岛素敏感性及选择性作用于代谢、血管和炎症因子,改善2型糖尿病患者的血糖控制。绝大部分TZD的治疗作用是由激活过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)来介导的,罗格列酮也不例外。
PPARγ广泛分布于脂肪组织、肌肉、肝、肾、胰岛、肠等组织中,尤其在皮下脂肪组织中有强表达。罗格列酮能促进编码酶和转运体的基因表达来增加脂肪生成,新生成的小脂肪细胞对胰岛素敏感,能与脂肪酸结合来重新调节葡萄糖—脂肪酸循环,有利于肌肉组织对葡萄糖的利用,同时减少血浆中的游离脂肪酸(图1)。此外,罗格列酮能使脂肪重新分布,增加皮下脂肪并减少内脏脂肪的含量。更值得一提的是,罗格列酮可以通过改善β细胞的完整性来保护其功能(图2)。
表达在不同组织中的PPARγ赋予了TZD作用的多效性,使这类药物能应对2型糖尿病潜在的病理过程及微血管并发症。罗格列酮应用于代谢综合征能全面改善胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血糖、腹型肥胖、血脂异常、高血压、高凝状态等,其对内皮细胞及单核细胞的抗炎作用还能减少局部动脉粥样硬化形成。罗格列酮作用于肾小球能降低肾小球高滤过率,并减少2型糖尿病患者蛋白尿的产生。
总之,罗格列酮通过PPARγ介导的促进脂肪生成的作用来增加胰岛素敏感性。发挥糖尿病治疗功效,还有抗炎及保护血管内皮、肝脏和胰腺β细胞的功能。
罗格列酮临床证据回顾
● 获益证据
罗格列酮治疗2型糖尿病的益处主要表现为:抗高血糖作用持久,且不易发生低血糖反应。ADOPT研究(糖尿病终点进展试验)比较了罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药长期治疗在改善和维持血糖控制方面的疗效。结果显示,罗格列酮对2型糖尿病患者血糖长期控制效果优于二甲双胍或磺脲类。罗格列酮组5年累计单药治疗失败率最低,且对于空腹血糖(FPG)及糖化血红蛋白(HbA1c)的控制最为持久。以平均HbA1c<7%为指标,评价上述三种单药治疗对于血糖控制的持久性结果显示,格列本脲维持这一指标的时间为33个月,二甲双胍为45个月,罗格列酮为57个月。ADOPT研究还发现,罗格列酮能持续改善胰岛素敏感性(图3),延缓β细胞功能丧失的速率。
罗格列酮除具有长期血糖控制的优越性外,ADOPT研究还发现,与格列本脲和二甲双胍相比,罗格列酮能显著降低发生低血糖和(或)严重低血糖的几率。当罗格列酮与二甲双胍联合用药时,罗格列酮能进一步帮助患者达到血糖控制目标,且不伴低血糖反应的发生。
● 风险证据
与罗格列酮获益相对的是人们对该药心血管安全性的质疑。去年5月,美国克利夫兰医学中心尼森(Nissen)等在《新英格兰医学杂志》上发表了一项对马来酸罗格列酮42项临床试验的荟萃分析。结果显示,接受罗格列酮治疗的2型糖尿病患者心肌梗死发生率显著增加,这一结果与之前人们所认识的罗格列酮对心血管的保护作用完全不同。
● 获益和风险证据解析
对六项大型随机对照临床试验(RECORD、VADT、ACCORD、ADOPT、VICTORY和DREAM)结果的综合分析提示,罗格列酮与心血管死亡率的增加无关。其中对高危2型糖尿病患者进行的长达6年的随访观察研究(VADT)显示:强化血糖控制未能减少但也未增加心血管疾病和死亡风险;罗格列酮未增加心血管疾病发生危险,反而可能对其有益。控制糖尿病患者心血管危险行动研究(ACCORD)也证实罗格列酮与全因死亡增加无关。上述结果与Nissen荟萃分析的结论截然不同,可能是由于样本量的差异造成的。Nissen的荟萃分析数据多来自于短期和非评价心血管安全性的临床研究,此外,该荟萃分析缺乏原始资料,无法对患者服药时间和事件发生的相关性进行因果关系分析。
总之,对于罗格列酮的心血管安全性问题尚待目前正在进行的、以心血管事件为主要终点的前瞻性随机对照临床试验的最终结果加以证实,包括RECORD研究(罗格列酮心脏保护作用研究)及BARI-2D研究(2型糖尿病患者搭桥血管成形再通试验)。
罗格列酮临床应用
近期围绕罗格列酮增加心血管风险的争议,引发了部分糖尿病患者及临床医师对罗格列酮应用的担忧。事实上,大量的临床证据提示,恰当合理地选择性应用罗格列酮,能带给患者明确的临床益处。基于所有控制血糖的药物都存在获益及其副作用,临床医师应通过评估药物治疗的获益和风险,识别合适的患者并给予适当的药物,从而将血糖干预所造成的危险降低到最小程度。
2007年11月,美国FDA对罗格列酮的更新声明称,经过仔细研判分析,目前没有足够证据提示,罗格列酮会增加或降低心肌梗死危险。2008年3月欧洲药品管理局(EMEA)称,现有资料无法证实罗格列酮会增加心肌缺血事件的发生,该药的获益仍然超出其风险。作为预防措施,罗格列酮不推荐用于原本存在明确心肌缺血症状患者。
罗格列酮作为一种胰岛素增敏剂,其降糖效果是有目共睹的。此外,罗格列酮与二甲双胍联合治疗还能产生协同作用,有利于控制HbA1c水平。对于众多患者,尤其是处于疾病早期的患者,罗格列酮仍是2型糖尿病治疗的一种理想选择。
图1 罗格列酮的作用机制
图2 罗格列酮保护β细胞
图3 罗格列酮持续改善胰岛素敏感性
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