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全球糖尿病意见领袖项目(The Global Opinion Leader in Diabetes Programme,GOLD)是全球性的糖尿病专业教育项目,旨在以糖尿病治疗方面的最新认识启发临床医师思考,培养各国糖尿病专科领袖。GOLD课程于2007年引入中国后,获得了内分泌学业内人士的广泛好评。
2008年8月2日,第二届GOLD中国专家会在西宁召开,会议邀请到了国内外的权威专家,尤其是来自美国的内分泌学专家莱博维茨(Lebovitz)博士,他的演讲涉及多个噻唑烷二酮类药物研究和应用热点,值得广大临床医师关注。
罗格列酮不增加2型糖尿病患者心血管风险
2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗,β细胞功能减退,肥胖者更明显。中心性肥胖导致的胰岛素抵抗极易引起心血管并发症,加重2型糖尿病的负担。因此,预防心血管并发症始终是2型糖尿病治疗的重要目标。
罗格列酮能够增加胰岛素敏感性,而且多项研究提示罗格列酮在有效控制血糖之外,还能改善患者心血管危险因素,符合糖尿病治疗的目标要求。但2007年尼森(Nissen)等发表的一篇荟萃分析提出,罗格列酮可能增加心肌缺血事件发生率。虽然这一荟萃分析存在明显的缺陷,例如缺乏活性药物对照、患者基线合并疾病情况复杂、随访时间长短不一等,并且与既往罗格列酮相关的ADOPT、DREAM、RECORD等大规模研究的结果相悖,但仍引起了业内人士的广泛关注。临床医师期待有更多长期、大规模、随机对照的临床试验对罗格列酮的心血管安全性进行客观真实的检验。就在不久前,VADT、ACCORD等大规模临床试验结果得以发布,这些试验以心血管事件为主要终点,试验中包括了大量服用罗格列酮者,分析结果确实证明了罗格列酮没有增加患者心血管风险,甚至可能对降低心血管风险有益(图1)。
预防心血管并发症需早期应用罗格列酮
VADT和ACCORD等研究旨在探讨强化降糖能否降低2型糖尿病患者心血管事件发生率。但出乎人们的意料,研究结果未能证明强化血糖控制对患者有心血管益处,分析其原因,有两点值得思考:
首先,针对心血管事件的预防措施必须在糖尿病早期开始实施。因为一旦患者出现了心血管并发症,说明糖尿病病情已经很严重,减少心血管事件或死亡的治疗难度将大大增加,患者从降糖治疗中得到的益处也就十分有限。
虽然VADT研究的主要结果未显示强化血糖控制能够减少糖尿病相关心血管事件,但该研究证实,心血管事件发生风险比会随病程延长显著增高(图2),病程较短的患者接受强化治疗后可以获益,其心血管事件发生率明显降低。另外,该研究对不同冠脉钙化(CAC)分级的患者心血管事件发生率作了分析,CAC是心血管事件的重要标志物,患者CAC程度越低则强化治疗降低心血管事件的效果越好。分析结果证实了早期强化治疗确实有益,与标准治疗比较,无或轻微(CAC积分为0~10)至轻度(CAC积分为11~100)CAC的患者接受强化降糖治疗,主要终点事件发生率明显降低,而重度CAC(CAC积分>400)患者即使接受强化降糖治疗也无明显获益,其主要终点事件发生率高达45%,与标准治疗组相似(图3)。
遗憾的是,在VADT及ACCORD研究中,受试者病程均较长,分别为平均11.5年和10年,并且已发生了心血管疾病或具有多种心血管危险因素,因此难以期望这些患者能从短期的血糖强化治疗中获益。
其次,在这些研究中,强化降糖治疗的心血管益处可能被低血糖等不良事件抵消了。在VADT和ACCORD研究中,强化降糖组患者的胰岛素应用率均远高于常规治疗组。而胰岛素的强化应用在控制患者血糖达标之外,带来了可能发生严重低血糖的问题。这可能增加了患者的心血管事件发生风险,抵消了强化治疗的心血管益处。VADT和ACCORD研究随访时间较长,分别为3.5年和6.5年,所以有机会揭示短期试验无法发现的强化胰岛素治疗相关低血糖等问题。
尤其值得注意的是,与丹麦的多因素干预研究STENO-2比较,VADT和ACCORD研究中的血糖控制更好。STENO-2研究随访8年后,强化治疗组患者血脂、血压均得到了良好控制,但糖化血红蛋白(HbA1c)控制不达标,仅为7.9%。VADT和ACCORD研究中强化治疗组HbA1c则分别达到6.9%和6.4%。从用药角度分析,VADT和ACCORD之所以能够实现更好的血糖控制,很大程度上得益于罗格列酮的应用。两项研究中罗格列酮的应用率都很高,例如ACCORD研究中罗格列酮服用率达91%。而STENO-2研究由于早在1993年就启动了,未能应用噻唑烷二酮类药物。
综合以上各因素,莱博维茨博士强调,要想降低2型糖尿病的心血管事件发生率,必须在糖尿病早期,即糖尿病病程最初的6年内积极治疗,而罗格列酮等噻唑烷二酮类药物是治疗方案中的必要组分。
罗格列酮改善胰岛素抵抗实现长期血糖控制
胰岛素抵抗在糖尿病发生发展中具重要作用,治疗胰岛素抵抗有利于防治糖尿病发生发展。研究显示,脂肪细胞分泌的多种活性物质会激发胰岛素抵抗,增加2型糖尿病及动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病风险。这些活性物质中起关键作用的是肿瘤坏死因子α增加、游离脂肪酸(FFA)增加和脂联素水平下降。
噻唑烷二酮类药物能够直接作用于这三个关键因素,在外周脂肪组织中增加脂肪含量较少的小脂肪细胞,在内脏脂肪组织中增加脂肪细胞凋亡,从而改善胰岛素抵抗。一项研究证实,罗格列酮单药治疗能够显著降低患者FFA水平。正是基于这种作用,罗格列酮能够预防高危人群发生2型糖尿病,而且能够更持久控制血糖。DREAM研究就显示,应用罗格列酮使糖耐量受损者发生2型糖尿病的可能性降低60%。ADOPT研究则显示罗格列酮可持续控制新诊断2型糖尿病患者HbA1c达57个月。此外,罗格列酮还有诸多益处,例如改善血压,减轻肝脂肪变,降低颈动脉内膜中层厚度以及降低冠脉支架置入后再狭窄率。
莱博维茨博士在演讲最后为罗格列酮的临床应用提出了意见,他认为虽然罗格列酮具有几项明确的不良反应——体重增加、外周水肿、心衰和骨折,但更重要的是它是最有效的改善胰岛素抵抗的药物,能够实现血糖长期达标,并且具有其他非降糖作用,如降低FFA、减轻肝脂肪变、改善血压和减少微量白蛋白尿等,值得在临床广泛应用。
最后,在讨论环节,专家们结合自身的临床经验,发表了对噻唑烷二酮类药物的看法,并一致认同莱博维茨博士的意见,认为罗格列酮在治疗2型糖尿病中具有独特优势。几项大型临床研究证实罗格列酮不增加心血管事件风险,更增强了临床医师的处方信心。相信未来罗格列酮在糖尿病治疗领域会有更加令人期待的表现。 |
